Laboratorio de Metabolismo Nuclear y Dinámica Celular (NML)

Introducción

El Laboratorio de Metabolismo Nuclear y Dinámica Celular se dedica a la investigación avanzada en el campo del metabolismo nuclear, con un enfoque particular en la comprensión de los procesos bioquímicos y moleculares que regulan la función y estructura del núcleo celular. Nuestro equipo de investigadores trabaja en la intersección de la biología celular, la bioquímica y la genética, explorando cómo los cambios en el metabolismo nuclear pueden influir en la expresión génica, la estabilidad del genoma y la progresión de diversas enfermedades, incluyendo cáncer y trastornos metabólicos.

Utilizamos una combinación de técnicas de vanguardia, como la secuenciación de próxima generación, la microscopía avanzada y el análisis bioinformático, para desentrañar las complejas interacciones entre el metabolismo celular y la regulación nuclear. Nuestro objetivo es contribuir al conocimiento fundamental de cómo el núcleo celular responde y se adapta a las demandas metabólicas, con la esperanza de identificar nuevas dianas terapéuticas y estrategias de intervención en enfermedades relacionadas con el metabolismo.

El laboratorio se enorgullece de fomentar un ambiente de colaboración interdisciplinaria, en el que científicos de diversas áreas pueden trabajar juntos para desvelar los misterios del metabolismo nuclear y su impacto en la salud humana.

Investigador principal

Enric Mocholi Gimeno

Miembros del Grupo

Ignacio Pérez Roger

Líneas de investigación

Descifrando el papel nuclear de la Piruvato Deshidrogenasa (PDH) en tumorogenesis (NucPDH).

Este proyecto aborda investigar el papel de la enzima Piruvato Deshidrogenasa Nuclear (PDH) en la transformación oncogénica mediada por HRASG12V, con el objetivo de desentrañar las complejidades moleculares subyacentes a este proceso. La transformación tumoral mediada por oncogenes se caracteriza por una serie de cambios en la célula que conducen a una proliferación no controlada, resultando en la formación de un tumor que potencialmente puede evolucionar hacia el cáncer. Estos cambios incluyen, entre otros, la reprogramación epigenética y metabólica. El Acetil-CoA (Ac-CoA) necesario para la acetilación de histonas y la remodelación del epigenoma proviene en gran medida de la reacción catalizada por la enzima metabólica PDH. En nuestro grupo de investigación, hemos demostrado que la PDH se trasloca al núcleo, donde es necesaria para la producción de Ac-CoA en proximidad a las regiones de cromatina activadas durante la activación de las células T. Nuestra hipótesis es que PDH también se translocará al núcleo para facilitar la remodelación epigenómica durante la transformación tumoral mediada por oncogenes. Utilizando un modelo in vitro de expresión inducible de HRASG12V en células RPE-1, nuestro estudio abarca: 1) explorar la compartimentalización de PDH en el núcleo; 2) dilucidar su localización, función e interactoma durante la transformación; y 3) evaluar el impacto de la inhibición de PDH nuclear en los procesos celulares. Estudiaremos la dinámica de la translocación de PDH al núcleo durante la transformación oncogénica y su asociación con las histonas y las histona-acetiltransferasas mediante un Proximity Ligation Assay. Utilizaremos nuestra construcción de fusión PDCE1-TurboID, un sistema de identificación por marcaje con biotina dependiente de proximidad, para caracterizar de manera integral las proteínas que interactúan con PDH en el núcleo.

Esta misma técnica se utilizará para identificar las regiones de cromatina alrededor de las cuales se encuentra PDH. Finalmente, inhibiremos específicamente la actividad de PDH en el núcleo para determinar su participación en la transformación, tanto in vitro como in vivo, así como para analizar su impacto en la remodelación del epigenoma y los cambios en el transcriptoma. En conjunto, los resultados de este proyecto aportarán significativamente al avance de nuestra comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la transformación oncogénica mediada por HRASG12V. Este conocimiento podrá servir de base en el futuro

para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas contra el cáncer, aprovechando la intrincada interacción entre PDH nuclear y la mutación oncogénica HRASG12V.

Título del proyecto: Uncovering the Mechanisms of T Cell Activation in Autoimmune Diseases and Tumor Microenvironments

Investigador Principal: Enric Mocholi Gimeno

Entidad financiadora: Ministerio de ciencia e innovación (Ramon y Cajal)

Referencia: RYC2022-036437-I

Duración (desde/hasta): 1/09/24-1/09/29

Autores: Suze A. Jansen, Alessandro Cutilli, Marliek van Hoesel, Leire Saiz Sierra, Michal Mokry, Edward E.S. Nieuwenhuis, Alan M. Hanash, Coco de Koning, Stefan Nierkens, Enric Mocholi, Paul Coffer#, Caroline A. Lindemans#.

Título: Galectin-9 released by chemotherapy-induced damage to the intestinal epithelium increases T cell migration and activation

Referencia revista/libro: iScience. 2024 May 22;27(6):110072

Año: 2024

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 6.107

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Enric Mocholi Gimeno#; Laura Russo; Andrew G. Ramstead; Anna Hoekstra; Harmjan R. Vos; Robert M. van Es; Can Gulersonmez; Jose Ramos Pittol; Sebastian Vastert; Jared Rutter; Timothy Radstake; Jorg van Loosdregt; Celia Berkers; Michal Mokry; Ryan M. O’Connell; Boudewijn MT Burgering; Paul Coffer#.

Título: Pyruvate dehydrogenase controls epigenome remodeling during CD4+ T cell activation

Referencia revista/libro: Cell Rep. 2023 Jun 27;42(6):112583. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112583.

Año: 2023

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 8.8

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Cristina Cueto-Ureña; Enric Mocholi; Amalia Solana; Josep Escrivá-Fernández; Karim Benabdellah; Rosa M. Guasch; José Manuel García‑Verdugo; Francisco Martín; Paul J. Coffer; Ignacio Pérez-Roger; Enric Poch.

Título: Rnd3 expression is necessary to maintain mitochondrial homeostasis but dispensable for autophagy.

Referencia revista/libro: Frontiers in Cell and Developmental Biology

Año: 2023

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 6,7

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Renata Vieira de Sá , Emma Sudria-Lopez , Marta Cañizares Luna , Oliver Harschnitz, Dianne M A van den Heuvel , Sandra Kling, Danielle Vonk, Henk-Jan Westeneng, Henk Karst, Lauri Bloemenkamp, Suzy Varderidou-Minasian, Domino K Schlegel, Mayte Mars, Mark H Broekhoven, Nicky C H van Kronenburg, Youri Adolfs, Vamshidhar R Vangoor, Rianne de Jongh, Tijana Ljubikj, Lianne Peeters, Sabine Seeler , Enric Mocholi, Onur Basak, David Gordon, Fabrizio Giuliani, Tessa Verhoeff, Giel Korsten, Teresa Calafat Pla, Morten T Venø, Jørgen Kjems, Kevin Talbot, Michael A van Es, Jan H Veldink, Leonard H van den Berg, Pavol Zelina, R Jeroen Pasterkamp

Título: ATAXIN-2 intermediate-length polyglutamine expansions elicit ALS-associated metabolic and immune phenotypes

Referencia revista/libro: Nat Commun

Año: 2024

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 14.7

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Petrelli; Mijnheer; van Konijnenburg; van der Wal; Giovannone; Mocholi; Vazirpanah; Jasper; Dirkjan; Oldenburg; Vastert; Coffer; Prakken; Spierings; Pandit; Mockry; Wijk.

Título: PD-1+CD8+ T cells are clonally expanding effectors in human chronic inflammation.

Referencia revista/libro: Journal of Clinical Investigation

Año: 2018

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 19.160

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Loosdregt; Peeters; Picavet; Coenen; Mauthe; Vervoort; Mocholi; Heus; Klumperman; Vastert; Reggiori; Coffer.

Título: Transcriptional and epigenetic profiling of nutrient-deprived cells to identify novel regulators of autophagy.

Referencia revista/libro: Autophagy,

Año: 2018

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 16,016

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Mocholi#; Dowling; Botbol; Gruber; Ray; Vastert; Shafit-Zagardo; Coffer; Macian#.

Título: Autophagy Is a Tolerance-Avoidance Mechanism that Modulates TCR-Mediated Signaling and Cell Metabolism to Prevent

Año: 2018

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 9,9

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Dowling; Mocholi; Gruber; Ray; Shafit; Macian.

Título: Inhibition of activation-induced autophagy induces hyporesponsiveness in effector T helper cells.

Referencia revista/libro: Journal of Immunology

Año: 2017

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 5,42

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: van Haaften-Visser; Harakalova; Mocholi; van Montfrans; Elkadri; Rieter; Fiedler; van Hasselt; Triffaux; van Haelst; Nijman; Kloosterman; Nieuwenhuis; Muise; Cuppen; Houwen; Coffer.

Título: Ankyrin repeat and zinc-finger domain-containing 1 mutations are associated with infantile-onset inflammatory bowel disease.

Referencia revista/libro: Journal of Biological Chemistry

Año: 2017

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 5,157

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Dowling, Samuel Dae; Enric Mocholi; Gruber Ross; Shafit-Zagardo; Fernando Macian

Título: Macroautophagy regulates T helper cell activation and tolerance

Referencia revista/libro: The Journal of Immunology

Año: 2016

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 5,42.

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Arias, A., Koga, H., Díaz-Carretero, A., Mocholi, E., & Cuervo, A. M.

Título: Lysosomal mTORC2/PHLPP1/Akt regulate chaperone-mediated autophagy Referencia revista/libro: Molecular Cell

Año: 2015

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 19.328

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Valdor, R., Mocholi, E., Botbol, Y., Koga, H., Cuervo, A. M., & Macian, F.

Título: Chaperone-mediated autophagy regulates T cell responses through targeted degradation of negative regulators of T cell activation

Referencia revista/libro: Nature Immunology

Año: 2014

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 25.6

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Brian T. Abe, Daniel S. Shin, Enric Mocholi, Fernando Macián

Título: NFAT1 supports tumor-induced anergy of CD4(+) T cells

Referencia revista/libro: Cancer Research

Año: 2012

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 13.3

Cuartil en su área (indicar fuente WoS/SCOPUS): Q1

Autores: Enric Mocholi, Bego Ballester-Lurbe, Gerard Arqué, Enric Poch, Beatriz Peris, Consuelo Guerri, Mara Dierssen, Rosa M. Guasch, Juan Terrado, Ignacio Pérez-Roger

Título: RhoE deficiency produces postnatal lethality, profound motor deficits, and neurodevelopmental delay in mice

Referencia revista/libro: PLOS One

Año: 2011

Clave: A

Índice de impacto (indicar fuente WoS/SCOPUS): 3.24